不同HR状态的HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗模式和临床结局有何区别

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美国真实世界研究揭示HR低阳性、HR中/高阳性、HR阴性HER2阳性MBC的不同特征。

在HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中，HR阳性与HR阴性肿瘤患者的治疗模式和临床结局存在差异。根据ASCO/CAP指南[1]，区分HR阳性和HR阴性肿瘤的免疫组织化学检测的现有标准阈值为≥1%，HR低阳性（1%-9%肿瘤细胞HR染色阳性）乳腺癌与传统的HR阳性（≥10%肿瘤细胞HR染色阳性）乳腺癌患者可能也存在差异，而与HR阴性肿瘤具有更相似的基因表达和临床表现。在真实世界研究中，关于HR低阳性（1%-9%）MBC患者是否类似于HR中/高阳性（10%-100%）以及HR阴性MBC患者，目前尚缺乏足够的证据。SystHERs（NCT01615068）是一项在美国新诊断的HER2阳性MBC患者中进行的观察性、前瞻性登记研究[2]，报告了入组患者按HR阳性百分比 [低（1%-9%）vs 中/高 （10%-100%）]、MBC诊断类型（新发 vs 复发）、年龄（< 50岁 vs 50-69 岁）和人种（黑人/非裔美国人 vs 白人）分层的患者亚组数据，研究结果很好的反映了真实世界中HR阳性、HER2阳性乳腺癌患者的基线特征、治疗模式和临床结局，为进一步精准化HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新的循证证据。现将研究重要内容梳理如下。

研究方法

研究设计和入组人群

SystHERs研究根据主治医生的标准实践对患者进行评估和治疗。主要研究终点是治疗模式；次要研究终点包括临床结局。入组患者的年龄≥18岁，且6个月内初步诊断为HER2阳性MBC。

评估和随访

由主治医师在当地根据原发肿瘤或复发活检确定HER2状态。根据病例报告表中采集的信息定义HR阳性疾病。如果早期乳腺癌、MBC或原发性乳腺肿瘤的任何检测结果记录为ER阳性和/或PR阳性，则将肿瘤定义为HR阳性。在HR阳性患者中，HR阳性百分比定义为ER阳性或PR阳性细胞的最高百分比。对于认定为HR阴性患者，则未报告ER阳性或PR阳性细胞的百分比。

在入组时收集病史、既往癌症相关治疗数据以及基线患者和疾病特征（既往报告数据）。每季度从患者病历、诊断检查、实验室检查结果和临床报告中记录MBC的治疗、疾病进展和临床结局。主治医师在MBC诊断和研究开展时确定转移部位。中止研究的患者可以选择参加每季度一次的生存随访。

研究结果

入组患者

SystHERs研究在2012年6月至2016年6月期间入组患者，在符合纳入标准的977例患者中，HR阳性MBC占70.1%(685/977)，HR阴性MBC占29.9%(292/977)。HR阳性组中，HR阳性细胞百分比为1%-9%的患者60例 (8.8%)，HR阳性百分比为10%-100%的患者550例 (80.3%)；75例 (10.9%) 患者中HR阳性百分比数据缺失。在2018年02月22日数据截止时，所有患者自MBC诊断后的中位随访时间为27.6个月，HR阳性和HR阴性患者的中位随访时间分别为28.6个月和25.3个月。患者停药的最常见原因为死亡 [HR阳性：26.9%(184/685) 和HR阴性：40.8%(119/292)] 和申办方决定终止研究 [HR阳性：54.3%(372/685) 和HR阴性：46.9%(137/292)]。

当比较HR阳性和HR阴性队列之间的患者基线人口统计学和疾病特征时，观察到人种、MBC诊断类型、内脏疾病比例和转移部位存在差异（表1）。HR 阳性队列（vs HR阴性队列）中黑人/非裔美国人患者的比例较低 [13.4%(92/685)vs 20.2%(59/292)]，白人患者的比例较高 [81.3%(557/685)vs 71.6%(209/292)]。HR阳性队列（vs HR阴性队列）中新发MBC[46.3%(317/685)vs 58.2%(170/292)] 和内脏疾病 [63.1%(432/685)vs 74.3%(217/292)] 的患者比例也较低。HR阳性患者中35.3%(242/685) 存在肝转移，HR阴性患者中42.5%(124/292) 存在肝转移。HR阳性患者中55.8%(382/685) 存在骨转移，HR阴性患者中41.4%(121/292) 存在骨转移。

表1. 基线人口统计资料、患者和疾病特征

在HR低阳性 (1%-9%) 和HR中/高阳性 (10%-100%) 亚组之间，观察到新发MBC[41.7%(25/60)vs 48.5%(267/550)]、内脏疾病 [66.7%(40/60)vs 62.5%(344/550)]、肝转移 [40.0%(24/60)vs 35.6%(196/550)]和骨转移 [50.0%(30/60)vs 56.7%(312/550)] 患者比例的差异很小。

治疗模式

在数据截止时，HR阳性队列中97.8%(670/685) 和HR阴性队列中95.2%(278/292) 的患者接受了针对MBC的一线全身治疗。在HR阳性队列中，最常见的治疗方案为抗HER2靶向治疗 化疗 内分泌治疗，共310例 (45.3%) 患者接受该治疗方案，其中内分泌治疗通过序贯给药（即化疗诱导后进行内分泌维持治疗）比同时给药更常见 [34.9%(239/685)vs 10.4%(71/685)，分别见表2]。第二常见的治疗方案是抗HER2靶向治疗 化疗（无内分泌治疗），247例 (36.1%) 患者接受了该治疗方案。此外，75例 (10.9%) 患者接受抗HER2靶向治疗 内分泌治疗（无化疗），3例 (0.4%) 接受化疗 内分泌治疗，17例 (2.5%) 接受单独内分泌治疗，18例 (2.6%) 接受单独抗HER2靶向治疗或单独化疗（无内分泌治疗）。

表2. 按照HR状态分层的一线抗HER2治疗模式

总体而言，59.1%(405/685) 的HR阳性疾病患者接受一线内分泌治疗，最常见的是芳香化酶抑制剂 [46.3%(317/685)]。56.2%(385/685)的患者采用内分泌治疗联合抗HER2靶向治疗，其中40.4%(277/685) 的患者接受曲妥珠单抗 帕妥珠单抗治疗。值得注意的是，56例HR阳性乳腺癌患者在研究期间9个月内发生疾病进展、退出或失访，而142例患者在数据截止时仍处于一线治疗阶段，未接受任何内分泌治疗（其中56例患者仍在接受一线化疗）。因此，计划接受或实际接受一线内分泌治疗的患者数量可能被低估。

在HR阴性队列中，最常见的一线治疗方案为抗HER2靶向治疗 化疗 [87.7%(256/292)；表2]。HR阳性和HR阴性疾病患者接受抗HER2靶向治疗的比例相似 [94.5%(647/685)vs 94.5%(276/292)]，但HR阳性疾病患者接受化疗的频率低于HR阴性疾病患者 [82.2%(563/685)vs 91.8%(268/292)]。HR阳性患者接受曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 紫杉类治疗方案（伴或不伴内分泌治疗）的比例略低于HR阴性患者 [65.5%(449/685)vs 69.2%(202/292)]。

在HR阳性队列中，HR低阳性 (1%-9%)肿瘤患者接受一线抗HER2靶向治疗 化疗 内分泌治疗的比例显著低于HR中/高阳性（10%-100%）患者 [25.0%(15/60)vs 49.1%(270/550)]，且总体上接受内分泌治疗的比例较低 [33.3%(20/60)vs 64.2%(353/550)]。相反，HR低阳性 (1%-9%)肿瘤患者比HR中/高阳性（10%-100%）肿瘤患者更常接受抗HER2靶向治疗 化疗（无内分泌治疗）[60.0%(36/60)vs 32.0%(176/550)]。

在HR阳性队列中，新发HR阳性MBC患者接受一线化疗 [86.1%(273/317)vs 78.8%(290/368)] 和/或内分泌治疗 [65.6%(208/317)vs 53.5%(197/368)] 比HR阳性疾病复发患者更常见，抗HER2靶向治疗 化疗 内分泌治疗用于新发病例患者的比例相比复发性疾病患者的比例更高 [55.2%(175/317)vs 36.7%(135/368)]，接受曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 紫杉类治疗方案的患者比例也是如此 [伴或不伴内分泌治疗；71.0% (225/317) vs 60.9% (224/368)] 。

在HR阳性疾病患者中，随着年龄的增加，一线内分泌治疗的使用更常见 [< 50岁：56.8%(104/183)、50-69岁：62.8%(221/352) 和70岁：77.4%(65/84)]，而使用化疗的患者百分比则随着年龄增长而降低 [< 50岁：90.2%(165/183)、50-69岁：85.2%(300/352) 和70岁：63.1%(53/84)]。

临床结局

至数据截止日期，HR阳性队列30.4%(208/685) 的患者和HR阴性队列42.1%(123/292) 的患者死亡。HR阳性患者自MBC诊断时起估计的中位OS（53.0个月）长于HR阴性患者（43.4个月；HR=0.70；95%CI，0.56-0.87，图1）。校正基线患者和疾病特征的多变量分析表明，HR阳性状态比HR阴性状态与更好的生存结局相关。与HR中/高阳性（10%-100%）肿瘤患者相比，HR低阳性(1%-9%)肿瘤患者的中位OS更短（40.1个月 vs 53.8个月），与HR阴性疾病患者相似（43.4个月；图2）。

图1. HER2阳性乳腺癌按照HR状态（HR阳性和HR阴性）分层的OS

图2. HER2阳性乳腺癌按照HR状态（HR低阳性、HR中/高阳性、HR阴性）分层的OS

在HR阳性和HR阴性队列中，新发MBC患者的中位OS均长于复发性MBC患者（HR阳性：新发，未达到 vs 复发，45.1个月；HR阴性：新发，54.6个月 vs 复发，30.8个月）。

在HR阳性队列中，接受所有一线内分泌治疗的患者的中位OS为“未达到”（95%CI，51.7-未达到），而未接受一线内分泌治疗的患者为40.1个月（95%CI，35.9-53.0）。在HR阳性队列中，接受任何一线内分泌治疗的患者的中位PFS为20.4个月（95%CI，18.4-23.3），而未接受一线内分泌治疗的患者为10.2个月（95%CI，9.0-11.9）。

总结与讨论

该研究对真实世界中HER2阳性MBC患者进行了分析，结果表明56.2%的HR阳性患者接受了抗HER2靶向治疗 内分泌治疗作为一线治疗，并且34.9%的HR阳性患者接受抗HER2靶向治疗 化疗 序贯内分泌治疗[2]。相比HR阳性队列中HR中/高阳性 (10%-100%)肿瘤患者，HR低阳性 (1%-9%) 肿瘤患者接受一线内分泌治疗的比例更低，这可能与该研究使用ASCO/CAP修订的临界值定义HR阳性肿瘤相关[1]。研究中观察到HR阳性患者的中位OS 长于HR阴性患者（53.0个月 vs 43.4个月），可能反映出HR阳性患者的疾病侵袭性较低，也可能是因为这些患者还能接受其他治疗（即，内分泌治疗）。在两个 HR亚组中，新发（而非复发）MBC患者的生存结局均更好，可能是由于患者没有发生与既往辅助治疗相关的获得性耐药。

目前ASCO关于在HR阳性MBC中使用内分泌治疗的指南[3]，推荐任何HR阳性百分比MBC患者接受内分泌治疗。对于HR阳性、HER2阳性MBC患者，推荐使用抗HER2靶向治疗 化疗作为初始一线治疗，尤其是帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 紫杉类。停止化疗后可能使用内分泌维持治疗。在SystHERs研究中，发现65.5%的HR阳性患者接受曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 紫杉类（伴或不伴内分泌治疗），69.2%的HR阴性患者同样接受了曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 紫杉类治疗[2]。

ASCO指南进一步指出[3]，对于HER2阳性和ER/PR阳性乳腺癌患者，临床医生可以推荐标准一线治疗，或者对于特定患者，推荐内分泌治疗联合抗HER2靶向治疗或单独内分泌治疗。这些建议反映了在缺乏随机、双盲、对照试验数据的情况下首选治疗模式的演变，这可能部分归因于可获得前瞻性结局的研究。例如，registHER研究表明[4]，在曲妥珠单抗 化疗的基础上加用内分泌治疗与中位PFS和OS延长相关。此外，与同时给药相比，序贯使用化疗 内分泌治疗有改善 OS的趋势。尽管有这些数据和指南，但SystHERs研究发现仅45.3%的HR阳性、HER2阳性MBC患者接受一线抗HER2靶向治疗 化疗 内分泌治疗（序贯治疗34.9%，同步治疗10.4%）。其余大多数患者仅接受抗HER2靶向治疗 化疗 (36.1%) 或抗HER2 靶向治疗 内分泌治疗 (10.9%)。总体而言，HR阳性患者中59.1%的患者接受了一线内分泌治疗。值得注意的是，由于随访时间有限，一线维持内分泌治疗可能被低估。此外，由于部分患者在完成一个疗程的一线化疗前发生疾病进展，因此维持内分泌治疗的实际给药剂量可能低于计划给药。

帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 紫杉类（目前的标准治疗）治疗后的一线内分泌维持治疗是否能为 HR阳性、HER2阳性疾病患者带来生存优势仍有待观察。PERTAIN研究在HER2阳性、HR阳性MBC或局部晚期乳腺癌患者中探索了曲妥珠单抗 芳香化酶抑制剂 (AI) 联合或不联合帕妥珠单抗以及联合或不联合诱导化疗的一线治疗方案[5]，结果显示，在接受诱导化疗（即，曲妥珠单抗 诱导化疗 AI联合或不联合帕妥珠单抗）的患者中，接受帕妥珠单抗（16.89个月）和未接受帕妥珠单抗（16.85个月）的患者的PFS相似。对于未接受诱导化疗（即曲妥珠单抗 AI 联合或不联合帕妥珠单抗）的患者，接受帕妥珠单抗治疗的患者的PFS（21.72个月）长于未接受帕妥珠单抗治疗的患者（12.45个月）。此外，在这项研究中，HR阳性队列中HR中/高阳性肿瘤患者比HR低阳性或HR阴性队列中肿瘤患者表现出更长的OS。HR低阳性与HR阴性疾病亚组患者之间的OS无显著差异。然而，尚不清楚HR低阳性与HR高阳性是否为真正的生存预后指标，或者研究观察到的差异是否由于两组之间基线特征或给予的治疗的差异所致。

尽管ASCO/CAP建议在疾病管理方面将HR阳性百分比为1%-9%的肿瘤视为HR阳性[1]，但对SystHERs研究数据的分析表明，与HR阳性百分比为10%-100%的HR阳性肿瘤相比，这些患者可能具有不同的治疗模式。仅33.3%的HR阳性患者接受内分泌治疗，而64.2%的肿瘤患者的HR阳性百分比为10%-100%。最近在早期乳腺癌中进行的回顾性研究数据表明[6,7]，ER阳性百分比为1%-9% 的原发性乳腺肿瘤患者可能从内分泌治疗中获益有限或无获益。虽然SystHERs研究中HR阳性百分比为1%-9%的患者数量 (n=60) 比较有限，无法评估特定治疗方案与临床结局的相关性，但该研究提示未来有必要探索HER2阳性MBC患者中的HR低阳性是否可预测内分泌治疗的临床获益。

总之，SystHERs研究数据表明，在抗HER2靶向治疗 化疗后，在维持抗HER2靶向治疗的基础上加用内分泌维持治疗与生存期改善相关，但真实世界中部分HR阳性、HER2阳性乳腺癌患者可能治疗不足。此外，本研究观察到大多数HR低阳性肿瘤患者未接受内分泌治疗，这可能受到既往研究表明该人群内分泌治疗获益有限的影响。为了优化HR阳性、HER2阳性乳腺癌患者的疾病管理，未来的研究应该评估 (i) 在真实世界中，各种治疗和序贯联合内分泌治疗的疗效，包括一线抗HER2靶向治疗、化疗以及维持内分泌治疗的联合给药是否改善了HR阳性、HER2阳性MBC患者的结局；(ii) 内分泌治疗在HR低阳性肿瘤患者中的应用。

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