稀少却幸运的肺癌基因突变ALK

非小细胞癌患者如果检测出ALK基因突变，其实是一件幸运的事。因为这种基因突变概率很小，仅占中国非小细胞癌患者的5%，但是对应靶向药却十分丰富并有效，患者生存期将被大幅延长。所以，ALK基因突变被誉为肺癌中的“钻石突变”。

ALK

ALK是一种穿膜蛋白及受体络氨酸激酶，促进早期大脑及特定神经元的发育，只在人类早期胚胎期发挥作用，之后长时间处于永久休眠期。该成分最早在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)中发现，所以被命名为间变淋巴瘤激酶，归属于胰岛素受体超家族。其胞外MAM结构域与细胞黏附相关，胞外LDLa区域是低密度脂蛋白、钙离子结合区域，胞内C端的TK区域是发挥激酶功能的主要区域，该区域变异会导致肿瘤的发生。

ALK突变

在正常细胞中，ALK处于非活化状态，且仅在脑、小肠、睾丸、前列腺、视网膜和结肠中表达，当发生基因变异，可在其它组织中异常表达，并增强活性。活性增强后的ALK会通过RAS-MAPK 通路、PI3K-AKT 通路、PLCγ 通路、JAK-STAT 通路导致MYCN过度表达。MYCN属于Myc转录因子家族，是编码多效性核酸的癌基因，可影响细胞凋亡。MYCN过度表达，可令细胞过度增长无法死亡，最终形成肿瘤。

ALK基因突变大部分情况是由于基因融合产生的，ALK基因融合需要融合伴侣的出现，目前已发现29种，包括：

可导致间变性大细胞淋巴瘤（ACLC）的ALO17、ATIC、CLTC1、GyrB、MSN、MYH9、NPM、TPM3、TPM4、TSPYL2；

可导致炎性成肌母细胞瘤（IMT）的ATIC 、CARS、CTLC、DCTN1、RANBP2、SEC31L1；

可导致乳腺癌（BC）的EML4；

可导致直结肠癌（CDC）的CAD、EML4；

可导致食管鳞状上皮细胞癌（ESCC）的TPM4；

可导致肾细胞癌（RCC）的VCL；

可导致卵巢癌（OC）的FN1；

可导致弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBL）的CLTC1、NPM、SEC31N、SQSTM1；

可导致非小细胞肺癌（NSCLC）的EML4、KIF5B、KLC1、TFG、PPFIPB1、PTPN3、STRN。

与NSCLC相关的ALK基因融合伴侣中，EML4-ALK发生率约为93%，并占据中国NSCLC总发病人数5%比例。5%虽然很低，但比西方国家还是要高出很多。所以，这种基因突变对患者来说十分稀少。

EML4-ALK融合基因突变2007年由日本科学家Soda等人在一名62岁肺腺癌患者肿瘤细胞内最先发现，此融合基因由3926个碱基对、1059个氨基酸组成的蛋白质组成。棘皮动物微管结合蛋白4（简称EML4）、间变淋巴瘤激酶（ALK）两种成分分别位于人类第2号染色体第p21、p23带，仅相隔10Mb距离，融合后形成新的融合基因蛋白EML4-ALK。当把这种融合基因蛋白导入正常小鼠体内，可诱导小鼠肺腺癌的发生。接着他们把这种融合基因蛋白导入健康人体，同样诱导了肺腺癌的发生。此类基因变异多发于肺腺癌中的女性患者、不抽烟及少吸烟患者。另外，科学家还发现，EML4-ALK融合基因突变与EGFR基因突变不共存。

EML4-ALK融合基因亚型

EML4-ALK融合基因中，ALK的突变多发生在第20号外显子，EML4则较为复杂，具体包括2、6、13、14、15、17、18、20，并形成21种已知及可检测非小细胞癌亚型，其中V1亚型占EML4-ALK融合基因患者中43%比例、V3亚型占比40%，V2亚型占比6%，“V5”亚型占比4%，V5亚型占比2%、V7亚型占比1%。各亚型对不同靶向药的反应及耐药性不同，具体情形，放心用药将在之后的文章进行介绍。

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